艾滋病的免疫重建及新进展

发表日期:2005/6/30 0:25:50 | 来源 :未知
人类免疫缺陷病毒(HIV,Human Immunodeficiency Virus)感染人体后,造成CD4+T淋巴细胞数量进行性减少,损害细胞免疫功能,最后导致各种机会性感染和肿瘤,即艾滋病(AIDS)。先前的研究表明这种免疫功能的丧失是不可逆转的,由于高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)的出现和推广彻底改变了HIV感染的进程,尽管有关免疫系统恢复的程度还有争议,目前人们普遍接受了免疫重建的观点,越来越多的研究表明HAART治疗后HIV/AIDS病人的免疫力可以恢复并能够对抗机会性感染。随着对艾滋病发病机制和免疫病理的深入研究,一些新的治疗策略和手段纷纷涌现。现对近年来国际上HIV的免疫重建机制的研究和一些新的治疗策略进行如下简述。

  艾滋病的主要免疫发病机制:CD4+ 细胞减少的机制
  虽然CD4+T淋巴细胞数量进行性减少是艾滋病最主要的免疫病理改变,但到目前为止有关HIV感染后CD4+T细胞减少的机制仍存在很大争议,目前主要有三种理论:HIV感染是T细胞的破坏增加、产生减少及胸腺功能受损和T细胞在淋巴组织的滞留。T细胞可因病毒的直接作用或间接的病毒诱导的特异性细胞毒细胞(CTL)的溶细胞作用而减少。淋巴组织的滞留也会影响外周血T细胞数目。近年来人们的研究焦点转向CD4+纯真和记忆细胞的比例分布、胸腺来源等问题。应用BrdU、Ki67表达以及各种表型来进行研究,提出HIV 感染时CD4+、CD8细胞反转结论,加之由于外周增殖减少和/或胸腺产生CD4+细胞速度变慢,最终导致CD4+细胞的缺乏。加拿大的Dr. Rafick Sekaly以及同事应用MHC-II四联体技术和检测T细胞受体剪切环(TRECs)证实HIV感染时胸腺产生T细胞减少。同正常对照组以及骨髓或干细胞移植组相比,T细胞产生的多样性也严重受损。芬兰的Dr.M.Hazenberg提出HIV感染后引起CD4+和CD8+的过度活化,细胞数从而迅速减少。TREC+纯真细胞的减少和Ki67+纯真和记忆细胞的增加提示HIV患者胸腺前体细胞向胸腺细胞的分化过程受阻。

  高效联合抗病毒治疗后的免疫功能重建
  1997年提出的高效联合抗病毒治疗促使艾滋病病人的免疫功能重建是近年来艾滋病研究领域的重大进展之一,对艾滋病的治疗与研究影响极大。艾滋病病人免疫功能重建的含义是指经抗病毒治疗后:1)减少的CD4+ T 淋巴细胞恢复正常;记忆和纯真 CD4+ T细胞增加。病人体内异常的免疫激活恢复正常。2)CD4+ T细胞恢复对记忆抗原刺激的正常反应能力,即新增加的细胞是具有正常免疫功能的细胞。当然,免疫重建更包括抗病毒治疗后,与艾滋病相关的各种机会性感染和肿瘤的发生率下降,艾滋病病人的死亡率和发病率减少。

  国外的研究已经发现:HAART治疗后的CD4+细胞的数量重建过程分为两个时相,在治疗的前两个月,伴随着HIV载量的快速下降,外周血CD4+细胞以1-5个/mm3/天的速度快速增加,经流式细胞仪证实早期的快速增加主要是由带有CD45RO异构体的记忆CD4+细胞组成,支持细胞从组织中重新分布的假说。在治疗2-3个月后,CD4+细胞增加的速度通常减慢,与最初的两个月相比,CD4恢复的速度减少1对数级,这种免疫重建的第二时相与血浆病毒载量减少的幅度及其随时间的稳定性显著相关。此期纯真CD4+细胞的比例和绝对计数均显著增加,同时也发现CD4和CD8T细胞表面表达的各种T细胞激活标记如HLA-DR、CD38或CD25、IL-2受体,快速而又显著下降。我们通过对中国艾滋病病人接受HAART后的免疫恢复研究也发现了相似的结果,而且细胞激活标记的比例与HIV的繁殖水平有显著的正相关性。

  总之,CD4细胞的恢复有三种明确的机制:先前滞留于组织中的记忆CD4T细胞重新分布,胸腺来源的纯真T细胞再生以及炎症性疾病减少。只有长期控制病毒的复制才能获得免疫重建。但恢复正常免疫功能和细胞计数所需时间长短,以及疾病早期或晚期开始HAART治疗仍需进一步探讨。

   对于艾滋病的免疫功能重建来说,CD4+ T细胞数量的恢复固然重要,但更重要的是这些新增加的细胞是有正常免疫功能的细胞。以前有报道称,艾滋病病人CD4+ T细胞数量增加后,仍发生机会性感染,认为艾滋病病人经HAART后新增加的细胞是无正常免疫功能的细胞。但近年来的研究一证实大部分患者已失去的CD4+ 记忆细胞对特异性抗原的反应能力经有效抗病毒治疗也能重新恢复,但多在有效治疗的3-6个月后恢复,而非治疗早期。决定免疫功能重建的因素是病毒的活动复制被有效控制且能维持足够长的时间,而与治疗前的CD4+ T细胞基础值无明显关系。如我们曾报道一例艾滋病病人,在开始HAART前已是艾滋病晚期,CD4+细胞仅26个/µl,失去对巨细胞病毒的免疫力,血中有巨细胞病毒活动复制。他接受HAART治疗3个月后,其CD4+细胞恢复了对巨细胞病毒的免疫力,在未给予抗巨细胞病毒治疗的前提下,他的巨细胞病毒活动被控制。

  临床观察也发现这些实验室研究认为是免疫功能达到重建的病人,他们的临床情况也明显好转,能恢复正常生活。流行病学研究也支持HAART治疗能使艾滋病病人的免疫功能重建,因为西方国家自1996年应用联合抗病毒治疗以来,艾滋病患者的死亡率较前下降了5倍之多。 
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专家建议

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